2019年5月24日，第123期“第一作者讲坛”在中国科学院上海教育基地报告厅举行。来自生物化学与细胞生物学研究所许琛琦研究组的博士研究生刘希伟为大家带来一场题为“PD-1调控与肿瘤免疫”的精彩报告。
  人体的免疫系统既要发现和清除外界多种病原微生物和体内可能产生的有害物质，又要避免由于免疫反应过于激烈而产生的自身免疫病。因此，免疫系统需要活化分子和抑制分子的共同作用，以维持免疫反应的平衡。CD8+ T细胞能够特异性识别并直接杀伤肿瘤细胞，在肿瘤的发生发展过程中起着重要的作用，已成为肿瘤免疫治疗的重要靶标。而肿瘤微环境会诱导T细胞持续高表达免疫抑制分子PD-1 (Programmed Cell Death 1)，使得T细胞不能完全活化，处于无能化状态 (Dysfunctional T Cells)，不能对肿瘤进行有效的杀伤，这是肿瘤免疫逃逸的重要机制之一。靶向PD-1/PD-L1的抗体可以恢复肿瘤微环境中T细胞的抗肿瘤功能，其针对实体肿瘤的有效率已有20%左右，已成为临床治疗的重要药物。然而，肿瘤浸润的T细胞中PD-1高表达的机制现阶段还并不清楚，这使得对PD-1蛋白在T细胞中的表达调控机制的研究变得尤为重要。
  刘希伟通过体外纯化的PD-1胞内段进行Pull-down实验筛选与PD-1相互作用的蛋白，找到了介导蛋白发生泛素化修饰的F-box家族的蛋白FBXO38。通过大量生化与细胞实验，发现FBXO38能够直接与PD-1相互作用，并介导PD-1发生多聚泛素化降解，进而调控PD-1蛋白水平。通过小鼠皮下瘤模型，发现FBXO38通过调控PD-1水平，能够有效地调控CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫能力。进一步发现FBXO38在肿瘤浸润T细胞中表达下降，是导致其高表达PD-1的原因之一，而白介素-2（IL-2）能够上调FBXO38水平，进而下调PD-1蛋白水平。该研究成果首次揭示了PD-1在蛋白水平的泛素化降解调控，并阐明了此降解机制在肿瘤免疫中的关键调控作用。这项工作在肿瘤免疫领域具有开创性的影响，为临床上提高肿瘤免疫治疗效果提供了理论基础。此项研究成果于2018年11月28日在国际著名期刊《自然》（Nature）杂志在线发表。
  报告中刘希伟与大家分享了自己在科研道路上的心路历程与科研进步相关的心得体会，讲述自己从科研起步阶段逐渐成长的经历，以及其在博士研究生阶段建立科研自信、融入实验室文化、与团队合作的心得，给同学们提出了很多宝贵的建议。在场的同学们认真聆听了报告，并积极提问踊跃讨论，提出了许多观点和想法。本次报告引发了大家的普遍共鸣和广泛交流。
  许琛琦研究员对此次报告做了精彩点评，并对刘希伟博士期间的工作给予高度肯定与赞扬。他讲述了自2009年实验室建立以来与学生们相处的经历，并鼓励同学们要努力进取，在科学探索过程中积极团队合作，取得好的成绩。相信通过聆听此次报告，同学们在今后的科研道路和个人生活中会受益匪浅。最后许琛琦研究员为刘希伟颁发第一作者讲坛“扬帆远航”的纪念奖杯，报告在一阵阵的掌声和笑声中圆满结束。