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科研进展

 

陈勇研究组发现Taf14参与转录调控新机制

        8月21日国际学术期刊Nature Communications在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)陈勇研究组的最新研究成果“Taf14 recognizes a common motif in transcriptional machineries and facilitates their clustering by phase separation”,揭示了Taf14分子参与转录调控的结构基础和分子机制。
 
        酿酒酵母Taf14蛋白,也称为Anc1,Taf30,Tfg3和Swp29,在转录调控中具有重要作用。Taf14调节多种细胞进程,包括细胞骨架的形成、染色体维持、细胞周期进程、DNA损伤修复和酵母代谢周期等。与它的多种功能一致,Taf14在多种转录相关复合物中被发现,包括染色质重塑复合物SWI / SNF,INO80和RSC,乙酰基转移酶复合物NuA3,通用转录因子TFIID和TFIIF,以及转录中介体复合物Mediator等。目前,Taf14如何与这些复合物相互作用以及在这些复合物中的功能尚不清楚。一旦敲除Taf14,可能会影响所有与Taf14相关的复合物的功能,所以很难分析Taf14在每个复合物中的特定作用。
 
        在本研究中,陈勇研究组首先从Taf14和染色质重塑复合物RSC的联系着手,发现Taf14的C末端结构域(Taf14ET)可以识别RSC复合物催化亚基Sth1上的一段多肽EBM (ET-binding motif),并通过核磁共振解析了Taf14ET-Sth1EBM复合物结构。通过结构分析,找到了可以精确破坏Taf14和Sth1之间相互作用的突变体而不影响其他Sth1或Taf14介导的相互作用。利用该突变体,发现破坏Taf14和RSC的相互作用,会导致菌株出现高温敏感、高渗透压敏感以及部分DNA损伤药物敏感等表型,引起酵母代谢通路以及热休克通路等相关基因的表达变化。
 
        研究人员进而发现Taf14的ET结构域可以识别来自多个转录相关复合物(包括RSC,SWI / SNF,INO80,NuA3,TFIID和TFIIF)的相应结合蛋白中的共同基序,且具有相同的结合模式,为后续研究Taf14在其他复合物中的功能提供了相应的突变位点信息。
此外,研究人员发现Taf14的ET结构域可以发生液-液相分离(LLPS),且结合蛋白(如Sth1或Snf5)的结合极大的促进了Taf14的LLPS。Taf14可以招募多个结合蛋白进入到同一个相变液滴中。这些结果暗示Taf14可能充当多功能核枢纽,富集多种转录机器来高效实现转录激活。
 
        Taf14除含有C段的ET结构域用于介导蛋白质相互作用,还包含一个N段的YEATS结构域用于识别组蛋白上的酰化赖氨酸修饰。基于Taf14的研究,研究人员定义了一类同时具有YEATS结构域和ET结构域的蛋白质家族(YET家族),包括酵母Taf14,Sas5和人源AF9,ENL等,并揭示了YET家族和常见的BET家族(含有Bromo和ET结构域)在结构特征和生化活性上的异同。
 
        该发现不仅揭示了Taf14与多种转录调节因子结合的结构基础,阐释了Taf14通过相变富集多种转录机器来实现高效转录的新机制,而且表明了Taf14所在的YET家族蛋白可能用一种通用的机制参与转录调控,为YET家族蛋白(如ENL和AF9)驱动的相关疾病治疗提供了新的药物设计靶标线索。
 
        分子细胞卓越中心陈勇组实习研究员陈国超、博士研究生王多以及国家蛋白质科学中心核磁系统吴斌为本文共同第一作者。陈勇研究员为通讯作者。该研究得到了分子细胞卓越中心周金秋研究员,分子植物科学卓越创新中心覃重军研究员,以及华东理工大学全舒教授的大力支持。与此同时,该研究受到了中科院战略性先导B类专项和国家自然科学基金委的经费支持,以及张江实验室国家蛋白质科学研究(上海)设施核磁系统、规模化蛋白质制备系统以及显微镜系统的大力帮助。
 
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Taf14发挥功能模式图

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