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科研进展

 

许琛琦研究员受邀为Advances in Immunology撰写综述论文

        10月18日,中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)许琛琦研究员受邀在Advances in Immunology发表了题为“Ionic protein–lipid interactions at the plasma membrane regulate the structure and function of immunoreceptors”的综述论文,系统总结了膜脂环境下离子型蛋白质-脂质相互作用对免疫受体结构与功能的调控机制。
 
        淋巴细胞是适应性免疫系统的主要功能细胞,其表面表达诸多活化型和抑制型免疫受体。磷脂是细胞膜的主要成分,但其功能不仅限于构成膜脂双层;尤其是,酸性磷脂在质膜形成微区,能够与蛋白质碱性残基富含区发生离子型相互作用,调控蛋白功能。许琛琦研究组的前期研究表明,带负电的酸性磷脂可以和带正电的免疫受体(e.g. TCR CD3e、CD28和IgG-BCR)胞内近膜区动态结合,从而将其磷酸化位点屏蔽在膜内,保证其在静息态细胞中处于功能关闭状态;TCR初始信号引发的钙离子能够通过中和酸性磷脂负电荷的机制来放大TCR和CD28的活化信号,为T细胞高灵敏性提供了信号基础。生物信息学的分析表明,40%以上的免疫受体胞内近膜区的pI值大于11。另一方面,膜蛋白的跨膜区通常较为疏水,而通过生物信息学的分析发现,约有40%的单跨膜蛋白的跨膜区存在碱性氨基酸。以整合素aLb2(又称LFA-1)为例的研究表明,其跨膜区高度保守的Lys残基通过与酸性磷脂的离子型相互作用,动态调控aLb2异源二聚体的形成和整合素黏附功能,并提出了钙内流调控整合素活化的新机制。该综述回顾了在近膜区以及跨膜区的离子型蛋白质-脂质相互作用对免疫受体结构与功能调控的研究进展。
 
        许琛琦研究组长期致力于淋巴细胞与疾病的研究。前期研究发现了T细胞关键受体TCR和CD28的活化机制以及胆固醇代谢对T细胞抗肿瘤功能的调控作用(Nature 2013, Nature 2016, Nature Structural & Molecular Biology 2017, Cell Research 2017)。近期研究首次揭示了人体免疫系统“刹车”分子PD-1的降解机制,以及该机制在肿瘤免疫反应中的功能(Nature,2018);发现跨膜区的碱性氨基酸可以通过与质膜内侧的酸性磷脂形成静电相互作用,调控受体蛋白的结构和活化(PLoS Biology,2018)。
 
        该项工作得到了国家自然科学基金委、中国科学院、上海市以及臻溪生命科学基金的经费支持。
 
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