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科研进展

 

朱学良研究组揭示多纤毛细胞摇篮体发生与亲本中心粒的关系

        3月4日,国际学术期刊EMBO Reports在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所朱学良研究组的最新研究成果“Parental centrioles are dispensable for deuterosome formation and function during basal body amplification”。在该研究工作中,研究人员展示多纤毛细胞特有的细胞器--摇篮体(deuterosome)的发生及其功能并不依赖于亲本中心粒(parental centriole)。
 
        多纤毛细胞是一类终末分化的上皮细胞,表面长有多至数百根的纤毛(cilium),在高等动物体内主要分布于气管、脑室管膜及输卵管等上皮组织,其纤毛的周期性摆动可以湿润、清洁气管,驱动脑脊液流动和受精卵运动。人类多纤毛发生和功能的异常可导致不孕、气管炎等遗传疾病。由于每根纤毛的基部都需要一个特化的中心粒作为基体(basal body),因此多纤毛的形成需要大量中心粒。然而,细胞通常只有一对亲本中心粒,其中一个为母中心粒,一个为子中心粒;中心粒的复制受到严格的调控,即每个亲本中心粒只能在细胞增殖过程中“复制”出一个子代中心粒,以使细胞分裂后子代细胞保持中心粒数目的恒定性。早在上世纪60年代的电镜观察就发现,正在分化的多纤毛细胞内含有很多被称为摇篮体的环状结构,每个摇篮体周围可附着一到多个新生的中心粒(也称原中心粒),而每个亲本中心粒周围也产生多个原中心粒。然而,近年对于摇篮体发生和行使功能的机制却存在两种不同的模型。
 
        该研究组在2013年发表于Nature Cell Biology的研究工作中鉴定出哺乳动物细胞摇篮体的首个核心蛋白Deup1,发现它是母中心粒上孕育子中心粒的“摇篮”结构中Cep63的旁系同源物(paralogue),其基因起源于四脚动物共同的鱼类祖先--肉鳍鱼;提出摇篮体是自发组装的,其通过Deup1招募Cep152和Plk4等已知的调节因子,介导中心粒“从无到有”(de novo)的大量扩增;亲本中心粒则主要通过其Cep63招募Cep152和Plk4等发挥复制功能,并因这些调节蛋白的高表达而打破“一胎制”。2014年国际同行发表在Nature上的一份研究工作则认为摇篮体须依赖于亲本中心粒中的子中心粒才能组装,待装载满该子中心粒上产生的原中心粒后再解离到细胞质中,该过程一再反复,使细胞的中心粒总数逐渐增多;因而,多纤毛细胞中心粒组装的机制与其它细胞并无本质区别,即也须依赖于亲本中心粒,而摇篮体只是作为运载工具将新生的原中心粒带走而已。后一机制尽管独树一帜,但难以解释为何子中心粒才能发挥这些功能,以及仅凭子中心粒如何能在较短时间内生产数以百计的原中心粒等问题。
 
        为明确摇篮体与亲本中心粒的关系,该组研究人员先借助超高分辨率光学显微术研究了多纤毛细胞中心粒发生的早期过程,发现游离分布于细胞质中的早期摇篮体尺寸小并且有些并未附着原中心粒;随后摇篮体才逐渐变大,结合原中心粒的能力也依次增加。利用活细胞成像技术也发现,摇篮体并非只在细胞特定位置产生,而且它们可在短时间内从不同位置大量涌现,并逐渐长大。这些现象与“子中心粒依赖”的模型明显不符。随后,他们通过RNA干扰技术敲低Plk4的表达或者用小分子抑制剂centrinone抑制其激酶活性,使前体细胞在增殖过程中逐渐丢失亲本中心粒,然后再诱导其向多纤毛细胞分化。他们发现,仅存一个亲本中心粒(绝大多数为母中心粒)和完全没有亲本中心粒的细胞均能高效产生摇篮体,其能力与正常细胞并无大的区别,说明摇篮体的产生不依赖于任何亲本中心粒。而且,可能由于所用药物剂量难以完全抑制多纤毛细胞分化过程中高表达的Plk4,在经centrinone处理后缺失亲本中心粒的细胞中,摇篮体上可以观察到数量不等的原中心粒。该结果进一步说明,摇篮体可独立介导中心粒的大量发生。
 
        该研究团队中生化与细胞所朱学良(也是上海科技大学兼职教授)和鄢秀敏研究员为论文通讯作者,博士后赵惠杰和上海科技大学博士研究生陈青霞为共同第一作者,生化与细胞所方楚玉、黄琼萍和山东师范大学周军教授为合作者。该研究得到国家自然科学基金委、科技部和中国科学院的资助。
 
        文章链接

多纤毛细胞摇篮体的产生机制模式图

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