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科研进展

 

许琛琦研究组合作发现钙离子调控整合素活化的新机制

        2018年11月14日,国际学术期刊PLOS Biology在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所许琛琦研究组的最新研究成果:“Intramembrane ionic protein–lipid interaction regulates integrin structure and function”。该研究发现了整合素跨膜区存在保守的碱性氨基酸可以通过与酸性磷脂之间形成静电相互作用,从而稳定静息状态下整合素的异源二聚体构象,而钙离子内流可以通过与酸性磷脂竞争性结合,破坏原有的静电平衡,促进整合素活化。
 
        膜蛋白的跨膜区通常较为疏水,而研究人员通过生物信息学的分析发现,约有40%的单跨膜蛋白的跨膜区存在碱性氨基酸,其中包括广泛表达的整合素家族,而这些碱性氨基酸主要分布在靠近富含酸性磷脂的质膜内侧的位置。之前针对整合素aIIbb3的研究表明,跨膜区碱性氨基酸的突变会引起整合素的活化,但具体机制尚不清楚。研究人员通过NMR,分子动态模拟和细胞生物学方法研究T细胞中重要的整合素aLb2发现,突变跨膜区碱性氨基酸K702后,会引起跨膜区二聚体的不稳定。分子动态模拟结果显示,酸性磷脂可以同时与b2亚基上的K702位点以及aL上的R1094位点相互作用,从而稳定跨膜区异源二聚体。在生理状态下,这一作用可以调控整合素aLb2胞外段的构象以及对配体ICAM-1的亲和力。TCR活化后,胞外钙离子快速内流,引起胞内钙离子浓度升高,内流的Ca2+可以通过与酸性磷脂结合,引起aLb2跨膜区的分离以及整合素的活化(图1)。该项研究提出了膜内静电相互作用在调控受体构象及活性中的重要作用,同时提出了Ca2+内流调控aLb2活性的新机制。由于碱性氨基酸在跨膜区中广泛存在,这一蛋白-磷脂静电相互作用调控膜蛋白结构与功能的机制可能具有广泛的适用性。
 
        许琛琦研究组一直从事脂质分子调控T细胞重要受体结构及功能的研究,前期的研究发现细胞质膜内层酸性磷脂通过与TCR/CD3以及CD28胞内区碱性氨基酸簇发生静电相互作用从而屏蔽TCR的活化(Cell, 2008)以及CD28的下游信号(Nat Struct Mol Biol, 2017),而T细胞初始激活产生的Ca2+可通过静电竞争解除TCR和CD28的屏蔽并促进其活化(Nature, 2013; Nat Struct Mol Biol, 2017),从而提高T细胞的抗原敏感性,放大T细胞信号强度。而该项研究发现跨膜区的碱性氨基酸也可以通过与质膜内侧的酸性磷脂形成静电相互作用,调控受体蛋白的结构和活化。
 
        许琛琦研究员,陈剑峰研究员和大连化学物理研究所的李国辉研究员为该论文的共同通讯作者。许琛琦组郭俊博士,李华副研究员,陈剑峰组张有华博士和大连化物所的楚慧郢博士为该论文的共同第一作者。该项工作得到了国家自然科学基金委,中科院和上海市的经费支持;数据收集工作得到了国家蛋白质科学研究中心(上海)核磁共振系统的支持。
 
 


图1. 钙离子通过与酸性磷脂竞争性结合调控整合素活化

 

        在静息状态下,酸性磷脂通过与2-K702和L形成三元相互作用稳定跨膜区异源二聚体构象,从而将整合素维持在低亲和力构象。T细胞活化引起钙离子内流,内流的钙离子通过与酸性磷脂竞争性结合,打破静息状态下的三元静电作用,引起整合素跨膜区异源二聚体的分离,引起整合素活化。

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