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综合新闻

 

刘小龙研究组揭示Uhrf1调控调节性T细胞分化的分子机制

        9月12日,国际学术期刊Journal of Experimental Medicine在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)刘小龙研究组的最新研究成果“TGF-β signaling controls Foxp3 methylation and T reg cell differentiation by modulating Uhrf1 activity”。该成果揭示了TGF-β信号通过表观遗传修饰调控调节性T细胞分化的分子机制。
 
       调节性T细胞是一类控制体内自身免疫反应,发挥免疫负调控作用的T细胞亚群。调节性T细胞能够抑制机体对自身抗原、共生菌群产生的抗原、环境中的过敏原等多种抗原的过度免疫反应。转录因子Foxp3被认为是调节性T细胞最重要的调控因子。TGF-β信号通路通过Smad蛋白在Foxp3的表达调控以及调节性T细胞抑制性功能发挥等方面发挥不可或缺的作用。表观遗传修饰,尤其是DNA甲基化修饰对Foxp3表达和调节性T细胞的分化、维持同样是至关重要的。但是,目前为止还很少有报道研究TGF-β信号和表观遗传修饰是如何协同地参与对Foxp3表达以及调节性T细胞分化的调控。
 
        刘小龙研究组长期致力于表观遗传调控因子Uhrf1的功能研究,揭示了Uhrf1调控iNKT细胞分化和存活的分子机制(Cell Rep,2016),Uhrf1调控造血干细胞自我更新和分化的分子机制(PNAS,2016)。在此基础上,这项研究揭示了Uhrf1在TGF-β信号通路调控下参与控制Foxp3的DNA甲基化以及调节性T细胞分化的分子机制。对抗原刺激前后的幼稚T细胞Uhrf1的mRNA及蛋白水平进行检测,发现Uhrf1在抗原刺激之后转录和蛋白表达水平明显上调。在T细胞中特异性敲除Uhrf1后,对刺激后的T细胞进行转录组及全基因组甲基化分析,发现Uhrf1敲除后T细胞在抗原刺激后会上调Foxp3等多个调节性T细胞特异性基因的表达,同时伴随着这些基因DNA的低甲基化状态。机制研究发现,Uhrf1在T细胞受到抗原刺激进行细胞分裂的过程中,可以招募DNA甲基转移酶Dnmt1维持Foxp3 DNA的甲基化状态,避免调节性T细胞的过度分化。对野生型调节性T细胞的进一步研究发现,在受到TGF-β信号作用下Uhrf1的磷酸化水平会上调,Uhrf1蛋白会被限制在细胞质内无法发挥维持DNA甲基化的功能,进而降低Foxp3甲基化水平。磷酸化的Uhrf1会被泛素化修饰,最终通过泛素蛋白酶体途径进行降解。综上所述,该研究揭示了Uhrf1以表观遗传的形式调控Foxp3甲基化的作用机制;同时揭示了TGF-β信号对调节性T细胞分化调控的表观遗传修饰途径。
 
        生化与细胞所博士生孙翔和崔玉为共同第一作者,刘小龙研究员为通讯作者。该项研究工作得到了生化与细胞所公共技术服务中心动物实验技术平台、细胞生物学平台和分子生物学平台的支持。该工作得到了国家自然科学基金委、中科院先导B项目的经费支持。
 
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