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赵允研究组揭示Hh信号通路转录因子Ci/Gli蛋白稳定性调控新机制

        9月8日,国际学术期刊EMBO Reports在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所赵允研究组的最新研究成果 “UbcD1 regulates Hedgehog signaling by directly modulating Ci ubiquitination and processing”。该研究发现UbcD1调控了Hh信号通路中关键转录因子Ci/Gli的蛋白稳定性。

 
        Hh信号通路在胚胎发育、成体组织稳态维持以及肿瘤的发生发展中起着重要作用。Hh信号通路的异常会引发多种严重的人类疾病,包括一些出生缺陷和癌症。转录因子Ci/Gli的活性受到了多种翻译后修饰严格的调控,其中泛素化介导的蛋白酶体降解直接调控了Ci/Gli的稳定性及蛋白水平,因此对于Hh信号通路的活性水平具有重要的调控作用。在Hh信号通路中,存在两种较为重要的泛素化调控手段。当没有Hh信号时,由Slimb-Cul1 E3 ligase介导Ci/Gli泛素化进而发生选择性部分降解;当存在高浓度Hh信号时,则由Rdx-Cul3 E3 ligase介导Ci/Gli泛素化进而发生完全降解。赵允研究组前期的研究发现,在Ci/Gli选择性降解过程中,Ter94 ATPase复合物、UB的赖氨酸K11泛素链以及Sqh分子对于介导Ci/Gli发生选择性部分降解是非常重要的(Dev Cell, 2013; J Mol Cell Biol, 2015),而同时去泛素化酶Usp7也通过调控泛素化水平参与了Ci/Gli的稳定性调控(Dev Cell, 2015)。然而,对于Ci/Gli的选择性降解过程中泛素化E2酶(ubiquitin-conjugating enzyme)是否具有特异性以及是否在决定泛素链种类过程中发挥作用还处于未知阶段。
   
        在目前的研究中,赵允研究组的潘晨宇博士通过遗传学筛选发现E2--UbcD1调控了Ci/Gli的蛋白稳定性,并且特异性地参与Slimb-Cul1 E3 ligase介导的Ci泛素化降解过程,而在Rdx-Cul3 E3 ligase介导的Ci/Gli泛素化降解过程中不起作用。UbcD1在Ci/Gli的泛素化降解过程中也参与了K-11泛素链的形成。同时,这一调控机制在脊椎动物中高度保守。这一工作进一步揭示了Hh通路转录因子Ci/Gli的稳定调控机制,也提供了一个针对Ci/Gli降解调控的潜在药物靶点。
 
        该项工作由潘晨宇博士在赵允研究员指导下完成。该研究工作得到北京动物所刘峰研究员,生化与细胞所周兆才、张雷、周金秋、葛高翔研究员,上海生科院潘巍峻研究员的大力支持。同时得到生化与细胞所细胞分析技术平台、果蝇资源与技术平台、斑马鱼技术平台以及分子生物学技术平台等平台的支持,获国家科技部、国家自然科学基金委、中科院及上海市的经费资助。
 
 
   

Ubiquitylation of Ci/Gli is known to regulate Hh signaling. This study identifies UbcD1 as the ubiquitin‐conjugating E2 enzyme responsible for Slimb‐Cul1 E3 ligase‐mediated partial degradation of Ci/Gli – a function that is conserved in metazoans.
1. UbcD1 is a new regulator of Hh signaling and Gli/Ci processing.
2. UbcD1 is a critical E2 essential for Slimb‐mediated Ci partial degradation by adding both K11‐ and K48‐linked poly‐ubiquitin chains to Ci.
3. The function of UbcD1 in repressing Hh pathway and modulating Ci/Gli stability is conserved in metazoans.
 

 

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