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李伯良
研究员,研究组长,博导,学术委员
E-mail: blli@@sibcb.ac.cn


个人简介

       1994年被批准为博导,1993年特聘为研究员,1989年被破格晋升为副研究员,1983年在中科院原上海生化所研究生毕业并获硕士学位,1979年毕业于北京大学生物系生化专业。曾在美国Dartmouth医学院先1年、后多次短期合作研究(Visiting Scientist,1993-1994、1998、2000、2002)和美国New Jersey-UMDNJ从事研究2年(Research Associate, 1986-1988)。

       2000年至今在中科院上海生科院生化与细胞所、现为中科院上海生化与细胞所从事研究,首任所长(2000-2003)、研究组长、博导、研究员、学位委员(2000-2014)和学术委员。曾在中科院原上海生化所从事研究(1983-2000),任所长(1997-2000)、常务副所长(1995-1997,法人代表主持工作)、学术委员会主任(1995-2000)、研究组长(1991-2000)、博导(1994-2000)、研究员(1993-2000)、学术委员(1992-2000)、学位委员(1992-2000)、副研究员(1989-1993)。

       兼任:国家基金委生命科学部第七-六届咨询委员会委员(2014-2020),国家基金委2个重大研究计划专家组(细胞器专家组成员2017-2025、RNA专家组副组长2014-2022),中国生化与分子生物学会脂蛋白专业委员会的副主任(2009-)、常务委员(2006-),Acta Biochim Biophys Sin,主编(2006-)、副主编(2002-2006)、常务编委(1996-),《中国生物化学与分子生物学报》副主编(2011-)、常务编委(2011-)、编委(2004-2010),《生命的化学》副主编(2002-)、常务编委(2002-)、编委(1998-2002)。曾兼任:中国生化与分子生物学会基因专业委员会主任(2005-2015),中国生化与分子生物学会第10届常务理事(2009-2014)、第8届副理事长兼秘书长(2001-2005)、第7届副理事长(1997-2001),上海市生化与分子生物学会连续3届理事(1992-2003),中国生物工程学会第4届理事(2005-2009)、第3届常务理事(2001-2005)、第2届理事(1997-2001),上海市生物工程学会第3届常务理事(2002-2006)、第2届理事(1999-2002),中科院生命科学/微观生物学(1997-2003)、生物技术(1996-2003)和国际合作(1996-2003)的3个专家委员会委员,《Cell Research》编委(2002-2006),《科学通报》特邀编委(2001-2008),中科院上海生科院的党委书记(2002-2004)和学术委员会常务委员(1999-2006),上海交通大学教授(1997-2000),1998年被聘中国医科院医学生物学研究所教授,1994年被聘浙江大学教授。

       对科研工作的追求:尽兴选择、反复论证有基础积累的前沿性课题,即时创造、精细掌握项目课题研究所需要的技术方法,纵深拓宽、交叉运用所学知识于研究实验分析,细致观察、实验解决研究进程所遇关键性问题,及时调整、不断实验有针对性的研究思路,善于总结、科学表达大量实验所获得的数据结果,创建系统、多方协作以促进突破,严谨踏实、奋进提升科学研究素质及其智慧品位和社会责任。至今,主持或合作负责完成研究含国家基础研究重大计划项目(首席专家)、国家"863"高技术项目、国家"973"项目的课题、国家基金委重大项目的课题与面上项目、中国科学院重大项目和重要方向项目、上海市基础研究重大重点项目与生物医药重点项目等;发表研究论文110多篇、综述专著20多篇,其中在Nature、Nat Cell Biol、Cell Metab、Cell Res、J Mol Cell Biol、J Lipid Res、J Biol Chem、Acta Biochim Biophys Sin等学术期刊发表通讯或共同通讯作者研究论文60多篇;发明专利已授权13项、申请中10项;获2016年中国科学十大进展和中国生命科学领域十大进展、1990年中科院十大科技成果;获国家科技进步二等奖1项、中科院自然科学二等奖1项、中科院科技进步一二等奖各1项和三等奖2项、卫生部科技进步一等奖1项、江苏省科技进步三等奖1项、上海市科技进步二等奖1项;获1994年首届国家杰青、国家"863"和"七五"攻关研究突出贡献表彰、中科院突出贡献中青年科学家、上海市优秀专业技术人才、香港求是科技基金会杰出青年学者等;1994年获国务院政府特殊津贴。

       对研究生、博士后及进修人员的寄语:一旦选择科研并踏上这条崎岖之路,就要能动地尽快适应这样的环境,从大量基本事情独立起步你的研究,不断实验、不断失败、不断学习、不断调整、不断重复、不断总结等等,无论如何要炼硬身心、要鼓足精力、要勇于开拓、要积极进取、要严谨踏实、要互助合作等等,直至实现勤悟巧进。至今,指导博士后5名,带博士生25名、硕士生28名(成为PI的10名,获中国科学院院长特别奖2名、获中国科学院院长优秀奖2名、获中国科学院地奥奖3名、获研究所所长奖11人次);获得1999年中科院优秀博士生导师奖、1997年中科院上海分院优秀博士生导师奖。


研究方向

固醇代谢平衡•生理病理调控•靶标系统创建


研究工作

       实验室一直从事生化、分子生物学等方面工作,研究方向先为基因的表达功能、后聚焦于固醇代谢平衡•生理病理调控•靶标系统创建,主要围绕胆固醇代谢关键酶表达功能和固醇转运调控,长期与美国Dartmouth医学院TY Chang教授合作,着重研究细胞胆固醇代谢平衡关键酶--酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT)的表达功能,探索ACAT的基因结构、转录剪接、翻译修饰、表达调控、功能模式及其与胆固醇代谢平衡的生理功能、病理变化等关系,包括与细胞质膜游离胆固醇的动态平衡、细胞胆固醇及其代谢物固醇的载运特异脂蛋白分泌外排和转运调控、动脉粥样硬化(AS)病(如冠心病、中风)、神经退行性疾病(如老年痴呆症,AD)、癌症(如肝癌,HCC)等关系,深入ACAT靶标系统创建及新药研发等,取得了系统性前沿原创成果。

       ACAT是细胞内唯一催化游离胆固醇与长链脂肪酸生成胆固醇酯的酶,是胆固醇代谢平衡的关键酶,对细胞生命、细胞命运与细胞活动发挥极重要的功能作用。ACAT家族有ACAT1和ACAT2,ACAT1在人体所有组织细胞中表达,而ACAT2具有细胞、发育、种族特异性高/低水平表达。

一、ACAT表达功能及固醇转运调控

        在前期研究基础上,加强与相关基础领域、医药临床等方面的合作研究,涉及主要内容为ACAT1基因表达的新型反式剪接及其与胆固醇代谢平衡等关系、ACAT2肝肠细胞特异表达及其与肝癌的关系、ACAT1/2单核-巨噬细胞表达协同效应、ACAT表达与细胞质膜胆固醇动态平衡及其对细胞生命/细胞命运/细胞活动的影响、ACAT表达功能相关的网络调控等,旨在构建前沿研究体系、不断揭示ACAT表达与功能机制、发现胆固醇代谢关联的生理功能与病变机理。

        Fig. 1 简要总结我们研究人ACAT1进展的概况与重点,已在国际有影响力学术期刊上发表通讯或共同通讯作者研究论文10多篇,发明专利获授权的5项、申请中的8项。主要工作是:发现ACAT1调控免疫杀伤 T 细胞的抗肿瘤活性和创建基于胆固醇代谢的抗肿瘤新方法(Nature, 2016),该工作被评为2016年中国科学十大进展、中国生命科学领域十大进展;发现ACAT1引起APP-alpha加工变化,提出ACAT1调控细胞质膜游离胆固醇动态模型(ABBS, 2015);发现ACAT1 56-kD蛋白来源于内-外源性反式剪接的mRNA翻译,提出相应的内-外源性反式剪接模型(Cell Res, 2013),对生命体的共生学说具有重要意义和补充该反式剪接模型进教科书;发现miR-9降低THP-1来源巨噬细胞的ACAT1活性和抑制泡沫细胞形成(ABBS, 2013);发现TNF-alpha可直接上调分化中单核细胞的ACAT1表达而促进泡沫细胞形成(JLR,2009);揭示人ACAT1 mRNA 的5'非翻译区通过促进其mRNA快速降解影响蛋白翻译产生(ABBS, 2009);揭示人ACAT1 56-kD蛋白产生需要其mRNA 跨染色体区域的RNA茎环结构(Cell Res, 2008);发现来自两条染色体、反式剪接成熟的人ACAT1 mRNA翻译一种56-kD异构体酶(JBC, 2004);发现糖皮质激素地塞米松(Dex)促进泡沫细胞形成,揭示Dex增强人ACAT1基因表达的分子机制 (Cell Res, 2004);发现人ACAT1 mRNA 5'-ORF-AUG上游稳定茎环结构具有增强选择下游起始密码子翻译的功能作用(ABBS, 2004);揭示干扰素-gamma与ATRA作用人单核细胞而协同调控人ACAT1基因P1启动子的转录活性(JBC, 2001)。

Fig. 1   人ACAT1表达功能及固醇转运调控
 

        Fig. 2 简要总结我们研究人ACAT2进展的概况与重点,已在国际有影响力学术期刊上发表通讯或共同通讯作者研究论文近10篇,发明专利获授权的5项、申请中的1项。主要工作是:发现ACAT2的Cys277泛素化修饰-氧化竞争机制和胆固醇、脂肪酸调控ACAT2蛋白稳定及其抗糖尿病作用(Nat Cell Biol, 2017),紧密关联能量代谢ROS效应;发现人白细胞低水平表达ACAT2与特异脂蛋白分泌外排(ABBS, 2016b);发现转录因子C/EBP调控单核类细胞ACAT2低水平表达(ABBS, 2016a);发现肝癌诱导高水平表达ACAT2消除肝外全身来源累积的极毒性胆固醇代谢物(J Mol Cell Biol, 2013),用于创新研发治疗肝癌的特效药;揭示转录因子Cdx2、HNF-1alpha协同调控ACAT2基因的细胞特异和肠细胞分化依赖性表达机制,发现肝癌组织异常高表达ACAT2而可成为特异性诊断标记分子(Biochem J, 2006);发现人ACAT2基因表达的可变性剪接成熟mRNAs及其翻译产生具有不同酶活性异构体(ABBS, 2005);揭示人ACAT2基因的组织结构和启动子序列,发现人ACAT2基因启动子具有细胞特异和肠细胞分化依赖的转录活性(BBRC, 2001)。

Fig. 2  人ACAT2表达功能及固醇转运调控

二、ACAT靶标系统创建及新药研发

        在ACAT前沿研究的积累基础上深入探索与HCC、AD、AS等紧密关联的靶标系统,包括针对调控人Acat1/2表达的特异性顺式元件(SGNE、ABE、HCE等)创建用于规模性筛选小分子化合物系统、创建细胞ACAT1/2活性直接测定的技术方法系统、创建规模性检测高选择性人ACAT抑制剂活性分析的细胞模型系统等。

        Fig. 3简要总结人ACAT1/2的主要细胞水平功能与相应靶标系统。在ACAT靶标系统创建及新药研发中,已合作研发高选择性ACAT2的特异抑制剂 (Org Biomol Chem, 2016)并在申请国内外发明专利;已创建可规模性测定组织细胞水平分泌外排LP的ACAT2酶活性及其用于筛选具有抑制的活性小分子化合物等技术方法体系;在深入创建相近于人胆固醇代谢小鼠等模型动物中。这些为相关新药研发等奠定厚实基础。

        Fig. 3  人ACAT创新靶标系统及新药研发       

       我们实验室在已有的系统性前沿研究积累基础上,针对ACAT的底物具有3-beta羟基的游离固醇(FS)和产物固醇酯(SE),结合LC-MS/MS等仪器分析,试创建准确测定细胞质膜游离固醇(PM-FS)、白细胞分泌外排的特异性脂蛋白eLDL及其载运的固醇组分等技术方法体系,确保深入研究ACAT表达功能的同时、进一步拓展探索ACAT对PM-FS和转运固醇脂蛋白(LP)的动态平衡调控、特别兴趣构建白细胞ACAT1/2协调活性的靶标系统创建等,旨在完善更完整的前沿研究体系,不断揭示ACAT的表达功能机制、发现固醇代谢关联的生理功能、病变机理,形成更有特色系统工作,为相关的HCC、AD、AS等疾病的预防、诊治、药物研究提供理论依据和重要基础,促进转化应用与人类健康。


代表性论文

  1. Yong-Jian Wang, Yan Bian, Jie Luo, Ming Lu, Ying Xiong, Shu-Yuan Guo, Huiyong Yin, Xu Lin, Qin Li, Catherine CY Chang, Ta-Yuan Chang, Bo-Liang Li* and Bao-Liang Song*. Cholesterol and fatty acid regulate cysteine ubiquitination on ACAT2 via competitive oxidation. Nat Cell Biol, 2017, 19: 808-819
  2. Dong-Qing Guo, Xiao-Wei Zhang, Qin Li, Lei Qian, Jia-Jia Xu, Ming Lu, Xi-Han Hu, Zhu Ming, Catherine C. Y. Chang, Bao-Liang Song, Ta-Yuan Chang, Ying Xiong and Bo-Liang Li*. The ACAT2 expression of human leukocytes is responsible for the excretion of lipoproteins containing cholesteryl/steryl esters. Acta Biochim Biophys Sin, 2016, 48: 990-997
  3. Dong-Qing Guo, Ming Lu, Xi-Han Hu, Jia-Jia Xu, Guang-Jing Hu, Ming Zhu, Xiao-Wei Zhang, Qin Li, Catherine CY Chang, Ta-Yuan Chang, Bao-Liang Song, Ying Xiong and Bo-Liang Li*. Low-level expression of human ACAT2 gene in monocytic cells is regulated by C/EBP transcription factors. Acta Biochim Biophys Sin, 2016, 48: 980-989
  4. Wei Yang, Yibing Bai, Ying Xiong, Jin Zhang, Shuokai Chen, Xiaojun Zheng, Xiangbo Meng, Lunyi Li, Jing Wang, Chenguang Xu, Chengsong Yan, Lijuan Wang, Catharine C. Y. Chang, Ta-Yuan Chang, Ti Zhang, Penghui Zhou, Bao-Liang Song, Wanli Liu, Shao-cong Sun, Xiaolong Liu, Bo-liang Li* and Chenqi Xu*. Potentiating the antitumour response of CD8(+) T cells by modulating cholesterol metabolism. Nature, 2016, 531: 651-655
  5. Yang Zhan, Xiao-Wei Zhang, Ying Xiong, Bo-Liang Li* and Fa-Jun Nan*. Design and synthesis of simple, yet potent and selective non-ring-A pyripyropene A-based inhibitors of acyl-coenzyme A: cholesterol acyltransferase 2 (ACAT2). Org Biomol Chem, 2016, 14: 747-751
  6. Ming Zhu, Xiao-Nan Zhao, Jia Chen, Jia-Jia Xu, Guang-Jing Hu, Dong-Qing Guo, Qin Li, Xiao-Wei Zhang, Catherine CY Chang, Bao-Liang Song, Ying Xiong*, Ta-Yuan Chang*, and Bo-Liang Li*. ACAT1 regulates the dynamics of free cholesterols in plasma membrane which leads to the APP-alpha-processing alternation. Acta Biochim Biophys Sin, 2015, 47: 951-959
  7. Ming Zhu, Lei Lei, Zhen-Hua Zhu, Qin Li, Dong-Qing Guo, Jia-Jia Xu, Jia Chen, Hui-Fang Sha, Xiao-Wei Zhang, Xin-Ying Yang, Bao-Liang Song, Bo-Liang Li*, Yan Yan* and Ying Xiong*.  Excess TNF-alpha in the blood activates monocytes with the potential to directly form cholesteryl ester-laden cells.  Acta Biochim Biophys Sin, 2015, 47:899-907
  8. Ming Lu, Xi-Han Hu, Qin Li, Ying Xiong, Guang-Jing Hu, Jia-Jia Xu, Xiao-Nan Zhao, Xi-Xiao Wei, Catherine C. Y. Chang, Yin-Kin Liu, Fa-Jun Nan, Jia Li, Ta-Yuan Chang, Bao-Liang Song* and Bo-Liang Li*. A specific cholesterol metabolic pathway is established in a subset of HCCs for tumor growth. J Mol Cell Biol, 2013, 5: 404-415
  9. Jia-Jia Xu, Huang-Jing Hu, Ming Lu, Ying Xiong, Qin Li,Catherine C. Y. Chang, Bao-Liang Song, Ta-Yuan Chang and Bo-Liang Li*. MiR-9 reduces human acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase-1 to decrease THP-1 macrophage-derived foam cell formation. Acta Biochim Biophys Sin, 2013, 45: 953-962
  10. Guang-Jing Hu, Jia Chen, Xiao-Nan Zhao, Jia-Jia Xu, Dong-Qing Guo, Ming Lu, Ming Zhu, Ying Xiong, Qin Li, Catherine C. Y. Chang, Bao-Liang Song, Ta-Yuan Chang and Bo-Liang Li*. Production of ACAT1 56-kDa isoform in human cells via trans-splicing involving the ampicillin resistance gene. Cell Res, 2013, 23: 1007-1024
  11. Tong-Fei Liu, Jing-Jie Tang, Pei-Shan Li, Yang Shen, Jia-Gui Li, Hong-Hua Miao, Bo-Liang Li* and Bao-Liang Song*. Ablation of gp78 in liver improves hyperlipidemia and insulin resistance by inhibiting SREBP to decrease lipid biosynthesis. Cell Metab, 2012, 16: 213-225
  12. Chang Xie, Zhang-Sen Zhou, Na Li, Yan Bian, Yong-Jian Wang, Li-Juan Wang, Bo-Liang Li* and Bao-Liang Song*. Ezetimibe blocks the internalization of NPC1L1 and cholesterol in mouse small intestine. J Lipid Res, 2012, 53: 2092-2101
  13. Lei Lei, Ying Xiong, Jia Chen, Jin-Bo Yang, Yi Wang, Xin-Ying Yang, Catherine C. Y. Chang,, Bao-Liang Song, Ta-Yuan Chang, and Bo-Liang Li*. TNF-alpha stimulates the ACAT1 expression in differentiating monocytes to promote the CE-laden cell formation. J Lipid Res. 2009, 50: 1057-1067
  14. Xiao-Nan Zhao, Jia Chen, Lei Lei, Guang-Jing Hu, Ying Xiong, Jia-Jia Xu, Qin Li, Xin-Ying Yang, Catherine Chang, Bao-Liang Song, Ta-Yuan Chang and Bo-Liang Li*. The optional long 5'-untranslated region of human ACAT1 mRNAs impairs the production of ACAT1 protein by promoting its mRNA decay. Acta Biochim Biophys Sin, 2009, 41: 30-41
  15. Jia Chen, Xiao-Nan Zhao, Li Yang, Guang-Jing Hu, Ming Lu, Ying Xiong, Xin-Ying Yang, Catherine C. Y. Chang, Bao-Liang Song, Ta Yuan Chang and Bo-Liang Li*. The RNA secondary structures located at the interchromosomal region of human ACAT1 chimeric mRNA are required to produce the 56-kD isoform. Cell Res, 2008, 18: 921-936
  16. Jian Cao, Jiang Wang, Wei Qi, Hong-Hua Miao, Jing Wang, Liang Ge, Russell A.DeBose Boyd, Jingjie Tang, Bo-Liang Li* and Bao-Liang Song*. Ufd1 Is a Cofactor of gp78 and Plays a Key Role in Cholesterol Metabolism by Regulating the Stability of HMG-CoA Reductase. Cell Metab, 2007, 6: 115-128
  17. Bao-Liang Song, Can-Hua Wang, Xiao-Min Yao, Li Yang, Wen-Jing Zhang, Zhen-Zhen Wang, Xiao-Nan Zhao, Jin-Bo Yang, Wei Qi, Xin-Ying Yang, Kenji Inoue, Zhi-Xin Lin, Hui-Zhan Zhang, Tatsuhiko Kodama, Catherine C.Y. Chang, Yin-Kun Liu, Ta-Yuan Chang* and Bo-Liang Li*. Human Acyl-CoA:cholesterol acyltransferase 2 gene expression in intestinal Caco-2 cells and in hepatocellular carcinoma. Biochem J, 2006, 394: 617-626
  18. Xiao-Min Yao, Can-Hua Wang, Bao-Liang Song, Xin-Ying Yang, Zhen-Zhen Wang, Wei Qi, Zhi-Xin Lin, Catherine C.Y. Chang, Ta-Yuan Chang and Bo-Liang Li*. Two human ACAT2 mRNA variants produced by alternative splicing and coding for novel isoenzymes. Acta Biochim Biophys Sin, 2005, 37: 797-806
  19. Li Yang, Oneil Lee, Jia Chen, Jiang Chen, Catherine C.Y. Chang, Pei Zhou, Zhen-Zhen Wang, Han-Hui Ma, Hui-Fang Sha, Jiu-Xian Feng, Yi Wang, Xin-Ying Yang, Li Wang, Rohong Dong, Kim Ornvold, Bo-Liang Li* and Ta-Yuan Chang*. Human acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase 1 (Acat1) sequences located in two different chromosomes (7 and 1) are required to produce a novel ACAT1 isoenzyme with additional sequence at the N terminus. J Biol Chem, 2004, 279: 46253-46262
  20. Li Yang, Jin-Bo Yang, Jia Chen, Guang-Yao Yu, Pei Zhou, Lei Lei, Zhen-Zhen Wang, Catherine C.Y. Chang, Xin-Ying Yang, Ta-Yuan Chang* and Bo-Liang Li*. Enhancement of human ACAT1 gene expression to promote the macrophage-derived foam cell formation by dexamethasone. Cell Res, 2004, 14: 315-323
  21. Li Yang, Jiang Chen, Catherine C.Y. Chang, Xin-Ying Yang, Zhen-Zhen Wang, Ta-Yuan Chang and Bo-Liang Li*. A stable upstream stem-loop structure enhances selection of the first 5'-ORF-AUG as a main start codon for translation initiation of human ACAT1 mRNA. Acta Biochim Biophys Sin, 2004, 36: 259-268
  22. Han-Hui Ma, Li Yang, Xin-Ying Yang, Zheng-Ping Xu and Bo-Liang Li*. Bacterial expression, purification and in vitro N-myristoylation of fusion hepatitis B virus preS1 with the native type-N-terminus. Protein Expr Purif, 2003, 27: 49-54
  23. Han-Hui Ma, Li Yang and Bo-Liang Li*. Expression, purification and in vitro N-myristoylation of human Src N-terminal region. Acta Biochim Biophys Sin, 2003, 35: 13-17
  24. Bao-Liang Song, Wei Qi, Can-Hua Wang, Jin-Bo Yang, Xin-Ying Yang, Zhi-Xin Lin and Bo-Liang Li*. Preparation of an anti-Cdx-2 antibody for analysis of different species Cdx-2 binding to Acat2 promoter. Acta Biochim Biophys Sin, 2003, 35: 6-12
  25. Bao-Liang Song, Wei Qi and Bo-Liang Li*. Direct cloning of the unknown flanking DNA fragments from a large insert without restriction mapping. Acta Biochim Biophys Sin, 2002, 34: 365-368
  26. Jin-Bo Yang, Zhi-Jun Duan, Wei Yao, Oneil Lee, Li Yang, Xin-Ying Yang, Xia Sun, Catherine C.Y. Chang, Ta-Yuan Chang* and Bo-Liang Li*. Synergistic transcriptional activation of human acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase-1 gene by interferon- and all-trans-retinoic acid in THP-1 cells. J Biol Chem, 2001, 276: 20989-20998
  27. Bao-Liang Song, Wei Qi, Xin-Ying Yang, Catherine C.Y. Chang, Jian-Qin Zhu, Ta-Yuan Chang* and Bo-Liang Li*. Organization of human ACAT2 gene and its cell-type-specific promoter activity. Biochem Biophys Res Commun, 2001, 282: 580-588
  28. Bo-Liang Li*, Xia-Lu Li, Zhi-Jun Duan, Oneil Lee, Song Lin, Zhang-Mei Ma, Catherine C.Y. Chang, Xin-Ying Yang, Jonathan P. Park, T.K. Mohandas, Walter Noll, Lawrence Chan and Ta-Yuan Chang*. Human acyl-CoA:cholesterol acyltransferase-1 (ACAT1) gene organization and evidence that the 4.3 kilobase mRNA is produced from two different chromosomes. J Biol Chem, 1999, 274: 11060-11071
    (* 通讯作者)

研究组成员

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