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刘默芳
研究员,研究组长,博士生导师
E-mail: mfliu@@sibcb.ac.cn


个人简介

      分别于1991年、1994年在华东理工大学获学士、硕士学位,2000年在中科院上海生物化学研究所获博士学位。分别于2000 -2005年、2005-2006年在美国国家健康研究院癌症研究所 (National Cancer Institute, NIH)博士后研究、约翰霍浦金斯医学院遗传和分子生物学系任研究助理。2006-至今,中科院上海生化细胞所,先后担任co-PI、RNA研究技术平台主任、研究组长。2013年入选国家杰出青年科学基金获得者。担任Journal of Biological ChemistryBiology of Reproduction等期刊编委、中国生物化学与分子生物学会理事会理事及RNA专业委员会副主任。


研究方向

非编码RNA在癌症发生和精子发生中的功能机制


研究工作

         实验室的主要兴趣在于了解非编码RNA的功能和作用机制,主要开展了miRNA在癌症发生中的功能机制、piRNA在哺乳动物精子发生中的功能机制等两方面的研究。
 
        一、miRNA在癌症发生中的功能和机制
        miRNA是一类大小在22个核苷酸左右的小分子非编码RNA,主要通过碱基互补配对抑制靶mRNA的翻译或诱导其降解,在转录后水平负调控基因表达。miRNA家族包含大批癌性基因或抑癌基因,它们的异常表达可以作为肿瘤临床诊断、分类、分级甚至预后与治疗的指标。慢性炎症和感染是肿瘤发生的一个关键诱因。我们致力于研究miRNA在炎症相关肿瘤发生中的功能与作用机制,先后发现:(1)miR-155通过抑制socs1发挥致癌作用并成为炎症-肿瘤发生之间的桥梁(Cancer Res 2010);(2)miR-155通过激活STAT3和抑制miR-143,在转录和转录后双重水平调控己糖激酶2(Hk2)并作用为炎症-肿瘤细胞能量代谢(或Warburg效应)之间的重要介质分子,揭示了miR-155在炎症相关肿瘤发生中的重要作用(EMBO J 2012);(3)癌细胞中的miR-155响应炎症信号,不仅调控多种癌相关编码基因的表达,还通过靶向抑制2个miRNA基因的关键转录因子、调控一系列癌相关miRNA,协奏了癌细胞中的miRNA表达谱(Cell Res 2014);(4)在非小细胞肺癌(NSCLC)患者血清中剧烈升高的促炎性细胞因子IL-1b,通过抑制miR-101表达、解除miR-101对致癌性RNA结合蛋白Lin28B的靶向性抑制,在NSCLC细胞中发挥促癌作用,为促癌性炎症致肺癌发生提供了新的分子机制(Cancer Res 2014);(5)缺氧剧烈增加HuR和Pri-miR-199a的结合,抑制了miR-199a的加工成熟,而miR-199a通过靶向己糖激酶2(Hk2)和丙酮酸激酶2(Pkm2)这两个癌细胞关键糖酵解基因,抑制肝癌细胞的糖代谢,揭示了缺氧促进癌细胞糖酵解的新机制,并为靶向肝癌肿瘤糖酵解和肿瘤生长提供了新的潜在药靶分子(EMBO J 2015);(6)miR-155在转录和转录后双重水平抑制乳腺癌重要癌基因ErbB2表达,并抑制ErbB2诱导的乳腺上皮细胞恶性转化(Oncogene 2016);(7)KRAS信号诱导的miR-489表达抑制对致癌性KRAS突变促进胰腺癌细胞转移至关重要(Cancer Res 2017)。我们的研究结果对了解炎症相关肿瘤的发生机制及肿瘤细胞代谢调控具有重要意义。此外,我们还发现抗恶性间皮瘤罕见病药物(orphan drug)—Onconase通过靶向miRNA前体抑制miRNA表达,揭示了一种Onconase抗肿瘤活性的新机制(Cell Res 2012)。
 
        二、piRNA在哺乳动物精子发生中的功能和机制
        生殖系细胞担负着遗传信息的世代传递,其基因组的完整性对个体和物种维持都至关重要。真核生物基因组中存在着大量外来入侵的转座子、逆转座子等移动性遗传元件,如转座元件和它们的化石序列就分别占了人和小鼠基因组的46%和39%,这些自私型遗传元件是引发基因组DNA突变、导致基因组不稳定的主要因素。piRNA (PIWI-interacting RNA)是继miRNA之后、于2006年7月发现的一类动物生殖细胞特异性小分子非编码RNA,其大小在26-32核苷酸之间。目前认为,piRNA途径可能是动物生殖细胞进化获得的一个独特的对抗外来入侵遗传元件、维持自身基因组稳定和完整的作用通路,推测piRNA可能在表观遗传水平和转录后水平沉默转座子、逆转座子等DNA移动元件,但目前对piRNA的功能机制还了解不多。生殖细胞特异性表达的PIWI家族蛋白是piRNA作用途径的中心,为piRNA生物生成及功能所必需。小鼠PIWI家族包括MILI、MIWI和MIWI2三个成员,特异性地在睾丸中表达,对小鼠精子发生至关重要。我们实验室主要以小鼠PIWI及其相关piRNA为主要研究对象核心,近期研究发现:(1)小鼠piRNA在精子形成后期触发其结合蛋白PIWI(MIWI)经APC/C-泛素化降解的新途径和piRNA诱导PIWI降解的新功能,揭示piRNA与MIWI蛋白以协同模式在精子形成后期被共同清除、piRNA作为“配体”调控其结合蛋白泛素化修饰的新机制,并提供了一种新型的蛋白泛素化降解调控模式(Dev Cell 2013);(2)小鼠粗线期piRNA与其结合蛋白MIWI和脱腺苷酶CAF1组成pi-RISC复合物,指导精子细胞中mRNA大规模地脱腺苷酸化及降解,提供了精子发生后期父本mRNA清除的一种重要分子机制,并揭示了piRNA在哺乳动物精子发育中的新功能(Cell Res 2014);(3)小鼠piRNA可直接介导部分睾丸mRNA的切割,而此切割作用依赖于MIWI蛋白的slicer及piRNA结合活性,而一些piRNA靶基因的适时降解对于精子形成至关重要,揭示了piRNA可在小鼠睾丸组织中发挥siRNA类似的功能,而且该功能为雄性生殖细胞发育成熟所必需(Cell Res 2015);(4)在无精症患者中发现了一类拮抗人PIWI(HIWI)蛋白泛素化修饰和降解的突变,并通过小鼠模型证明此类突变足以导致雄性不育,进一步揭示此类突变使得PIWI蛋白在后期精子细胞中异常稳定,进而致使与其相互作用的组蛋白泛素连接酶RNF8被扣留胞质、不能入核泛素化修饰组蛋白,从而阻碍了精子变形过程中的组蛋白-鱼精蛋白交换及精子形成(Cell, 2017)。
 
 
        研究组目前有成员15名,其中工作人员3名、博士后2名。研究组年轻而朝气蓬勃,学术气氛积极向上,致力于成为 “献身,求实,团结,奋进”的非编码RNA研究团队。


代表性论文

  1. Gou LT, Kang JY, Dai P, Wang X, Li F, Zhao S, Zhang M, Hua MM, Lu Y, Zhu Y, Li Z, Chen H, Wu LG, Li D, Fu XD, Li J, Shi HJ*, Liu MF*. Ubiquitination-deficient Mutations in Human Piwi Cause Male Infertility by Impairing Histone-to-Protamine Exchange during Spermiogenesis. Cell, 2017:169:1090-1104.
  2. Zhang LF, Jiang S*, Liu MF*. MicroRNA regulation and analytical methods in cancer cell metabolism. Cell Mol Life Sci, 2017 Mar 20. doi: 10.1007/s00018-017-2508-y. [Epub ahead of print] 
  3. Yuan P, He XH, Rong YF, Cao J, Li Y, Hu Y, Liu Y, Li D, Lou W*, Liu MF*. KRAS-NFκB-YY1-miR-489 signaling axis controls pancreatic cancer metastasis. Cancer Res, 2017, 77:100-111.
  4. He XH, Zhu W, Yuan P, Jiang S, Li D, Zhang HW, MF Liu*. miR-155 downregulates ErbB2 and suppresses ErbB2-induced malignant transformation of breast epithelial cells. Oncogene, 2016, 35:6015-6025.
  5. Zhang LF, Lou JT, Lu MH, Gao C, Zhao S, Li B, Liang S, Li Y, Li D, Liu MF*.  Suppression of miR-199a maturation by HuR is crucial for hypoxia-induced glycolytic switch in hepatocellular carcinoma. EMBO J, 2015, 34:2671-2685.
  6. Zhang P, Kang JY, Gou LT, Wang J, Xue Y, Skogerboe G, Dai P, Huang DW, Chen R, Fu XD*, Liu MF*, He S*. MIWI and piRNA-mediated cleavage of messenger RNAs in mouse testes. Cell Res, 2015, 25:193-207.
  7. Wang L, Zhang LF, Wu J, Xu SJ, Xu YY, Li D, Lou JT*, Liu MF*. IL-1β-mediated repression of microRNA-101 is crucial for inflammation-promoted lung tumorigenesis. Cancer Res, 2014, 74:4720-4730.
  8. Gou LT, Dai P, Liu MF*. Small non-coding RNAs and male Infertility. WIREs RNA, 2014, 5:733-745.
  9. Gou LT, Dai P, Yang JH, Xue Y, Hu YP, Zhou Y, Kang JY, Wang X, Li H, Hua MM, Zhao S, Hu SD, Wu LG, Shi HJ, Li Y, Fu XD, Qu LH, Wang ED, Liu MF*.  Pachytene piRNAs instruct massive mRNA elimination during late spermiogenesis. Cell Res, 2014, 24:680-700.
  10. Hu S, Zhu W, Zhang LF, Pei M, Liu MF*.  MicroRNA-155 broadly orchestrates inflammation-induced changes of microRNA expression in breast cancer. Cell Res, 2014, 24:254-257.
  11. Zhao S, Gou LT, Zhang M, Zu LD, Hua MM, Hua Y, Shi HJ, Li Y, Li JS, Li DS, Wang ED*, Liu MF*.  piRNA-triggered MIWI ubiquitination and removal by APC/C in late spermatogenesis. Dev Cell, 2013, 24:13-25.
  12. Qiao M, Zu LD, He XH, Shen RL, Wang QC, Liu MF*.  Onconase down-regulates microRNA expression through targeting microRNA precursors. Cell Res, 2012, 22:1199-202.
  13. Jiang S, Zhang LF, Zhang HW, Hu S, Lu MH, Liang S, Li B, Li Y, Li D, Wang ED, Liu MF*. A novel miR-155/miR-143 cascade controls glycolysis by regulating hexokinase2 in breast cancer cells. EMBO J, 2012, 31:1985-1998.
  14. Jiang S, Zhang HW, Lu MH, He XH, Li Y, Gu H, Liu MF*, Wang ED. MicroRNA-155 functions as an oncomiR in breast cancer by targeting the suppressor of cytokine signaling-1 gene. Cancer Res, 2010, 70: 3119-3127.
  15. Zhao S, Liu MF*. Mechanisms of miRNA-mediated gene regulation. Sci China C Life Sci, 2009, 52:1111-1116.

研究组成员

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