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胡荣贵
研究员,研究组长,博士生导师
E-mail: coryhu@@sibcb.ac.cn


个人简介

1995年毕业于安徽师范大学生物系获理学学士学位。2000年8月毕业于中国科学院生物化学研究所获理学博士学位。2001年至2006年在加州理工学院生物系Alexander Varshavsky实验室 从事博士后研究。2006年起任加州理工学院生物系Senior Research Fellow。2006-2009年获加州再生药物研究所资助研究干细胞发育过程中蛋白质降解系统的调控。2009年7月起,在上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所建立并领导蛋白质稳态调控与分子识别研究组,任研究组长。


研究方向

蛋白质稳态(特别是泛素化及降解)调控与分子识别


研究工作
蛋白质稳态(Proteostasis, Protein Homeostasis)指的是在特定时间点细胞内蛋白质组(Proteome)中的特定蛋白质合成、折叠与去折叠、修饰与降解等过程达到的一种平衡状态(Balch et al., 2008)。蛋白质合成及其质量控制作为蛋白质稳态中的初始阶段、折叠与去折叠则是蛋白质功能成熟和恢复所必需;而蛋白质修饰则使蛋白质在一级结构变化不大的前提下获得多样功能的结构基础,调节蛋白质的功能、定位与转运、稳定性以及蛋白质间的相互作用;其中蛋白质降解是细胞内蛋白质翻译后实时调节功能及丰度变化的终端调控,在维持蛋白质的稳态调节中发挥关键作用。越来越多的证据表明,细胞内蛋白质稳态变化是细胞对内在、外在刺激如激素、细胞因子、药物处理、胁迫或病原体感染等作出反应的关键部分,为细胞适应环境变化、生存及完成正常生理功能所必需。在一定范围内维持细胞内蛋白质稳态为细胞各项生命活动所必需,而蛋白质稳态平衡的打破则是很多细胞功能异常以及诸多疾病如肿瘤发生的表征和起因。因此,蛋白质稳态变化的关键机制及其异常对于研究基本生物学过程、阐明疾病发生发展的分子机制、发展新的疾病诊断治疗手段至关重要。

我们的研究方向:     
 I. 泛素信号及降解等蛋白质稳态调控
       任何时间点,细胞内特定蛋白质的水平取决于其合成与降解过程之间的动态平衡。蛋白质的适时降解代表蛋白质功能的一种终端调控。正常的蛋白质降解是细胞基本的生命过程所必需的。而蛋白质泛素化(ubiquitylation 或ubiquitination)则是细胞内最广泛和最重要的修饰之一,可能调节蛋白质的生成、折叠、运输与定位、降解等蛋白质稳态相关的所有过程。真核细胞中蛋白质的降解绝大多数都是通过蛋白酶体(proteasome)或溶酶体依赖的自噬途径(autophagy)来降解的。已知蛋白质泛素信号及降解途径的异常会导致如癌症、神经退行性疾病等。
我们的研究兴趣主要包括但不局限于以下几个方面:
1. 泛素信号途径及其与自噬途径交叉调控机制。我们最近的工作发现泛素化自噬受体蛋白的新机制: HECT家族的泛素连接酶HACE1特异性地识别并泛素化自噬受体蛋白OPTN(Optineurin),促进泛素化的OPTN与p62/SQSTM1形成自噬受体复合物提高细胞胞内自噬降解的通量(autophagic flux)并抑制肿瘤增殖的新机制(Liu et al 2014 Cancer Cell)。

Figure 1. 自噬受体蛋白OPTN被HACE1泛素化后调节细胞选择性自噬的分子机制模型。

2. 发展研究蛋白质泛素信号及降解调控的新的系统生物学工具。泛素信号途径及降解调控领域许多基本的挑战都是来源于技术手段的局限。由此,我们发展了可在蛋白质组水平系统检测蛋白质稳定性变化ProTA(Protein Turnover Assay)技术。将ProTA技术应用于研究化疗药物蛋白酶体抑制剂Bortezomib(BTZ)抑制肿瘤的作用机理并发现肿瘤快速获得耐药性的可能分子基础;同时我们发现了蛋白酶体稳态调控的新机制,以及可能克服肿瘤耐药性的药物联用的多个分子靶点(Yu et al 2014)。

Figure 2. ProTA技术的基本流程图。

3. 泛素信号及降解异常导致肿瘤、微生物感染等重大人类疾病分子机制。铁代谢上调是肿瘤发生发展的重要成因和标记。我们发现铁代谢的中间产物血红素(Heme)与抑制肿瘤的p53蛋白结合并促进其出核转运从而加速其降解的新机制;通过细胞以及动物模型的研究我们发现化疗药物铁螯合剂抑制肿瘤依赖于肿瘤细胞内的正常的p53信号途径,对肿瘤的个性化治疗可能具有指导意义 (Shen et al 2014)。

Figure 3. 铁代谢上调通过血红素与p53蛋白结合加速其出核转运从而促进肿瘤发生发展的分子机制模型。

II. 基于分子识别的蛋白质工程应用
         所有的生物反应都是以生物分子之间特异的相互作用为基础。我们致力于发展一系列检测分子间相互作用的工具,进行工程改造,以期发展新的疾病诊断和治疗手段。目前已经发表的工作包括可以在单核苷酸水平系统检测三核苷酸重复序列在基因组的分布及变化的Zip-seq技术(Xu et al 2014)。我们也在积极探索纳米技术在生物医学中的新的应用 (Song et al 2012; Shen et al 2014)。

Figure 4. 应用Zip-seq技术基因组水平检测人类CAG重复序列多态性的案例之一。

       我们将竭力为研究小组成员提供轻松而又严谨的学术环境,完整的实验生物学训练和探索性的智力体验,并构建一个不断创新、勇于进取的研究团队,持续地用自己原创性的研究成果回馈社会。我们(Figure 5)也正在和国内外同行就共同感兴趣的问题展开广泛的、相互促进的合作。

 


代表性论文

  1. Liu Z, Chen P, Gao H, Gu Y, Yang J, Pen H, Xu X, Wang H, Yang M, Liu X, Fan L, Chen S, Zou J, Ruan K, Komatsu M, White E, Ji H, Finley D, Hu R*. (2014) Ubiquitylation of autophagy receptor Optineurin by HACE1 activates selective autophagy for tumor suppression. Cancer Cell. 26: 106-120. (Highlighted in “Science Signaling”.)
  2. Yu T, Tao Y, Yang M, Chen P, Gao X, Zhang Y, Zhang T, Chen Z, Hou J, Zhang Y, Ruan K, Wang H, Hu R.G*. (2014) Profiling human protein degradome delineates cellular responses to proteasomal inhibition and reveals a feedback mechanism in regulating proteasome homeostasis. Cell Research doi:10.1038/cr.2014.122 (In press)
  3. Shen J, Sheng X, Chang Z, Wu Q, Wang S, Xuan Z, Wu Y, Shang Y, Kong X, Yu L, Li L, Ruan K, Hu H, Huang Y, Wang F, Hu R.G*. (2014) Iron Metabolism regulates p53 signaling through direct heme-p53 interaction and modulation of p53 function, stability and localization. Cell Reports. 7:1-14. (Highlighted in “Faculty of 1000”, “Chemistry & Biology”, “Global Medical Discoveries”)
  4. Xu X, Tao Y, Fu X, Yu T, Li Y, Chen K, Ding X, Ruan K, Jing N,  Hu R.G*. (2014) ZIPseq: genome-wide mapping of DNA repeats at single base resolution. Journal of Molecular and Cell Biology. 6:93-6.
  5. Shen J, Song G, An M, Li X, Wu N, Ruan K, Hu J, Hu R.G*. (2014) The use of hollow mesoporous silica nanospheres to encapsulate bortezomib and improve efficacy for non small cell lung cancer therapy. Biomaterials. 35(1):316-26.
  6. Song G.,  Li C., Hu J., Zou R., Xu K., Han L., Yang J., Chen Z., Qin Z., Ruan K., Hu R.G*. (2012) A simple transformation from silica core–shell–shell to yolk–shellnanostructures: a useful platform for effective cell imaging and drug delivery. J. Mater. Chem. 22: 17011-18
  7. Hu R.G., Wang H., Xia Z., Varshavsky, A. (2008) The N-end rule pathway is a sensor of heme. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 105(1):76-81. (Highlighted in Faculty of 1000)
  8. Hu R.G., Brower, C. S., Wang, H., Davydov, I. V., Zhou, J., Kwon, Y. T. and Varshavsky, A. (2006) Arginyl-transferase, its specificity, putative substrates, bidirectional promoter, and splicing-derived isoforms. J. Biol. Chem. 281(43): 32559-73.
  9. Graciet, E. Hu R.G., Piatkov, K., Rhee, J. H., Schwarz, E. M. and Varshavsky, A. (2006) Aminoacyl-transferases and the N-end rule pathway of prokaryotic /eukaryotic specificity in a human pathogen. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103, 3078-3083.
  10. Hu R.G., Sheng J., Qi X., Xu Z., Takahashi T.T. and Varshavsky A., (2005) The N-end rule as a nitric oxide (NO) sensor, controlling the levels of multiple regulators. Nature. 437(7061):981-6. (Article)
    (Comments see "Yet another job for a gas". Nature Review Mol .Cell Biology, Lesley Cunliffe, Vol. 6, November 2005: 822-823; "No link to destruction". Journal of Cell Biology, Vol. 171, No. 3, 2005: 406-407; "Nitric Oxide Signaling: NO Spells End for RGS Proteins" Science STKE, Vol. 2005, Issue 306, October 18, 2005: tw362; "Protein Degradation and NO: The beginning of the N-End". feature article, Nature AFCS, Monica Hoyos- Flight, October 2005.)
  11. Kwon YT, Kashina AS, Davydov IV, Hu R.G., An JY, Seo JW, Du F, Varshavsky A. (2002) An essential role of N-terminal arginylation in cardiovascular development. Science. 5;297(5578):96-9.

研究组成员

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