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许琛琦
研究员,研究组长,博士生导师,所长助理
E-mail: cqxu@@sibcb.ac.cn
Lab homepage: xulab.sibcb.ac.cn


个人简介

2004年毕业于中科院生物化学与细胞生物学研究所,获理学博士学位。2004年赴美国哈佛大学医学院Dana-Farber肿瘤研究所从事免疫学研究,先后为博士后(受美国关节炎基金会资助),instructor。2009年11月回生化与细胞所工作,担任研究员与研究组长,现任所长助理、分子生物学国家重点实验室副主任、中国生物化学与分子生物学会副秘书长。先后入选中科院“百人计划”、国家杰出青年基金、中组部“万人计划”青年拔尖人才、科技部中青年科技创新领军人才、上海市科委优秀学术带头人计划;成果入选中国科学十大进展和中国生命科学十大进展;获谈家桢生命科学奖创新奖、中源协和生命医学奖、全国优秀科技工作者、上海青年科技英才等奖项。


研究方向

淋巴细胞与疾病


研究工作

    免疫系统是机体执行免疫应答及免疫功能的重要系统,它能够区分“自身”和“非自身”,并通过清除“非自身物质”来保护机体。免疫系统可以分为固有免疫和适应性免疫。固有免疫系统在低等动物中就开始出现,可以识别病原体所携带的特殊模式以及体内的危险信号,从而迅速地做出免疫反应。适应性免疫系统是高等动物逐渐进化出的特殊功能系统,最大的特点是能够针对不同的抗原做出高度特异性和灵敏性的免疫反应。T淋巴细胞(简称T细胞)是适应性免疫系统的主要功能细胞,在清除病原体和肿瘤细胞过程中发挥着至关重要的作用。T细胞的活性异常与肿瘤、自身免疫病等多种重大疾病直接相关。基于T细胞功能调控的肿瘤免疫治疗已成为治疗肿瘤的主要武器之一,在临床上已取得了巨大的成功。但现有的基于信号转导调控的肿瘤免疫治疗手段只对部分病人有效,因此急需发展新的方法让更多的病人受益。本研究组交叉利用免疫学、生物化学、生物物理学前沿手段,着力于T细胞活性调控的分子机制研究,揭示了T细胞发挥免疫功能的分子基础,并且发展了新的肿瘤免疫治疗方法。
 
1.    T细胞高灵敏性与高特异性的分子基础
T细胞针对外来抗原或者肿瘤抗原的免疫反应具有高灵敏性和高特异性这两个特点。它们可以被单个抗原分子完全活化,并能够针对不同的抗原做出不一样的免疫应答反应。目前我们对T细胞产生高灵敏性和高特异性的分子基础还了解甚少。
 
    我们发现Ca2+在T细胞的高灵敏性中发挥了关键作用。T细胞的活化主要依赖于抗原受体TCR(T-cell receptor)和共刺激受体CD28。我们的前期研究表明TCR的活性受酸性磷脂调控。带负电的酸性磷脂可以和带正电的TCR胞内区动态结合,从而将TCR的磷酸化位点屏蔽在膜内,保证TCR在静息态T细胞中处于功能关闭状态(Cell 2008)。我们随后发现TCR初始信号引发的钙离子内流能够反馈调控TCR。Ca2+可以直接结合酸性磷脂的磷酸根,中和其携带的负电荷,从而打破TCR与酸性磷脂之间的静电相互作用,促进TCR功能位点的解屏蔽及磷酸化,从而放大TCR的活化信号(Nature 2013)。这一新的分子机制突破了以往对Ca2+功能的传统认识。在这项工作基础上,我们进一步发现Ca2+的正反馈调控还适用于CD28。酸性磷脂同样可以屏蔽CD28的磷酸化位点,而Ca2+也能够通过中和酸性磷脂负电荷的机制来放大CD28信号(Nature Structural & Molecular Biology 2017)。我们由此提出TCR,Ca2+,CD28这三者之间组成了一个双环路的正反馈网络,可以将微弱的初始抗原刺激信号迅速放大,使T细胞获得完全的效应功能,从而为T细胞高灵敏性提供了信号基础(图1)。通过合作研究,我们还发现了钙离子在记忆型B细胞的迅速活化过程中也起到关键的作用(Nature Communications 2015,The Journal of Physical Chemistry Letters, 2017)。

图1. TCR-Ca2+-CD28双环路正反馈模型。T细胞活化主要依赖TCR和CD28。这两个关键受体的磷酸化位点都被酸性磷脂通过静电效应屏蔽,而Ca2+可以通过中和酸性磷脂负电荷的形式释放受体磷酸化位点,促进受体活化。TCR和CD28的活化都能够诱导Ca2+内流。TCR-Ca2+-CD28这三者之间由此形成双环路的正反馈网络,可以将微弱的初始刺激信号迅速放大,为T细胞的高抗原敏感性提供信号基础。
 
    我们还发现TCR的结构多态性和酪氨酸激酶Lck的底物选择性是T细胞高特异性的分子基础。通过单分子技术和液相核磁共振技术,我们发现TCR在不同的抗原刺激下会产生不一样的开放性构象,从而对Lck激酶有不同程度的招募;随后Lck对TCR上的多个酪氨酸位点进行选择性磷酸化,产生抗原特异性的磷酸化模式并引发不同的T细胞效应功能(图2,Cell Research 2017,PNAS 2017)。

图2. TCR结构多态性模型。TCR可以在不同抗原刺激下产生不同的开放性构象,从而引发特异性的下游信号通路,使得T细胞获得不同的效应功能。这个模型解释了T细胞获得抗原特异性的信号基础。
 
2. T细胞代谢调控与肿瘤免疫应答
我们认为通过调控T细胞的代谢状态可以让其获得更强的效应功能,现已发现胆固醇储存通路的关键调节酶ACAT1是一个很好的调控靶点。抑制ACAT1的活性可以大大提高CD8+ T细胞(又名杀伤性T细胞)的抗肿瘤功能。其机理是ACAT1被抑制后,杀伤性T细胞膜上的游离胆固醇水平提高,从而让TCR的聚集程度和信号转导能力提高并使得T细胞的杀伤性免疫突触形成更加有效。我们进一步利用ACAT1的小分子抑制剂Avasimibe在动物模型中治疗多种肿瘤,发现该抑制剂具有很好的抗肿瘤效应;并且Avasimibe与现有的肿瘤免疫治疗临床药物anti-PD-1联用后效果更佳。Avasimibe曾经作为心血管疾病的药物进行过三期临床试验,虽然这个小分子抑制剂对动脉粥样硬化没有明显的治疗效果,但是它具有很好的人体安全性,因此Avasimibe具有很好的潜力被开发成抗肿瘤药物(Nature 2016)。该论文被Cell、Nature、Cell Metabolism点评。 

图3. 基于胆固醇代谢调控的肿瘤免疫治疗新方法。胆固醇酯化酶ACAT1可以将细胞内的游离胆固醇转化为胆固醇酯。抑制CD8+ T细胞的ACAT1活性可以使细胞质膜的游离胆固醇水平上升,从而使得TCR信号增强并让杀伤性免疫突触更成熟。T细胞肿瘤抗原免疫应答由此变得更加高效。
 
        综上所述,本研究组在T细胞的基础研究中发现了T细胞活化的新分子机制,同时开拓了代谢调控这一肿瘤免疫治疗的新领域,发展了新的肿瘤免疫治疗方法。今后将主要研究在不同生理和病理环境下的T细胞脂代谢特征,并且寻找新的“代谢检查点”用于代谢调控,为治疗各种T细胞相关疾病提供新思路与新策略。


代表性论文




研究组成员

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