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惠利健
研究员,研究组长,博士生导师
E-mail: huilab@@sibcb.ac.cn


个人简介

         惠利健,中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)研究员,博士生导师。现任中科院分子细胞卓越中心(生化与细胞所)主任助理,细胞生物学国家重点实验室副主任,中国细胞生物学会常务理事,青年委员会主任。国家杰出青年基金,国家“万人计划”科技创新领军人才,中科院百人计划,上海市浦江人才计划获得者。研究工作以肝脏为实验体系,着力于鉴定组织损伤再生及其相关疾病发生的分子和细胞机理,关注肝脏再生和癌化过程中细胞属性维持与转变(包括转分化、去分化等)的作用和分子调控,并希望能为终末期肝病和肝癌提供新的治疗策略。
 
        2008起:研究员,中国科学院上海生命科学院生物化学和细胞研究所,现中国科学院分子细胞科学卓越创新中心
        2004-2008:博士后,奥地利维也纳Institute of Molecular Pathology (IMP)
        1998-2003:博士,中国科学院上海生命科学院上海细胞研究所
        1992-1997:学士,中国科学技术大学生物系


研究方向

肝脏疾病的分子病理机制


研究工作

        动物组织再生能力在进化上是保守的,不同种类的动物都具有损伤再生的能力。组织损伤再生对个体生存极其重要,正常的再生可以使组织器官功能得到完好的维持,而再生的缺陷则会导致组织形成疤痕或者功能的丧失。组织再生的一个关键是功能细胞的再生。另外,由于组织功能很大程度上是由结构决定的,因此结构的再生是另一个关键。
        我们实验室以肝脏为研究体系,着力于研究组织损伤再生及其对疾病发生的作用,并希望通过这些研究,能为终末期肝病及肝癌提供新的治疗策略。近些年来,我们团队的研究重心为细胞属性转换(细胞可塑性),及其在组织再生中的作用和机制。
        传统上认为高等动物的分化细胞,其属性不可改变,因此组织再生过程,功能细胞只能来源于干细胞分化。过去十多年内,对分化细胞属性的体外转变,包括去分化和转分化,支出了非干细胞依赖的细胞获得途径。最近几年,体内基于细胞属性转变的再生也被发现,从而揭示了全新的组织再生模式。这一发现也提出了一系列重要科学问题。比如:细胞属性转变在组织再生中的贡献如何?是否在进化上保守?是否与人类疾病,比如肿瘤发生相关?其调控的细胞分子机制是什么?最后,是否可以基于此促进对再生相关疾病的治疗?
      
        1、细胞属性转变和肝脏再生
       我们利用体内、体外多个系统揭示了高等动物细胞属性转换的能力,包括转分化肝细胞的获得(Huang et al, Nature, 2011)和肝脏损伤再生过程的转分化现象(Deng et al, Cell Stem Cell, 2018,合作研究)。
        通过对染色体可塑性的分析,我们提出“染色体重塑检查点”这一细胞属性维持机制(Ji et al, Cell Research, 2017);并且发现肝细胞染色体处于“重编程感受态”,从而解释体内细胞属性转换的分子基础(Li et al, Cell Stem Cell, 2019)。
        基于在此领域的贡献,受邀对肝脏再生过程的细胞命运转换进行综述(Li et al, Hepatology, 2016; Li et al, Trends in Cell Biology,2020),并组织相关主题的CSCB-EMBO研讨会(2018)和冷泉港亚洲研讨会(2017,2019)。
        目前,我们正在研究细胞属性转变在人类肝脏损伤再生中的作用,以及此过程的调控机制,包括外部诱导信号和细胞内部表观遗传变化等。希望这些工作能够对于再生相关疾病,包括肿瘤发生,提供治疗新思路。
 
        2、人类功能肝细胞的获得及其应用
       利用转分化技术,我们由非肝细胞获得了转分化功能肝细胞(Huang et al, Cell Stem Cell, 2014)。近期,基于去分化概念,率先实现了体外原代肝细胞的扩增(Zhang et al, Cell Stem Cell, 2018)。这些原创工作,有效地解决了长久以来困扰领域发展的人类肝细胞获得的难题,为肝细胞移植和体外疾病模型构建奠定了基础。
        利用转分化肝细胞,我们构建了新型生物人工肝,成功救治肝衰竭大动物(Shi et al, Cell Research, 2016),并进入临床转化。此外,利用这些技术,还构建了新型肝癌模型,包括肝癌类器官体(Sun et al, Nature Cell Biology, 2019; Qiu et al, Cancer Cell, 2019)。
        由于这些贡献,受邀点评领域的重要发现(Zhang et al, Nature, 2017)和综述肝脏类器官体领域发展(Sun et al, JMCB,2020),并组织了“功能肝细胞进展”国际研讨会(2014)。
        目前,我们计划利用属性转变获得的肝细胞,研究肝细胞替代治疗在再生相关疾病中的应用以及体外肝脏再生相关疾病的模拟。


代表性论文

  1. Qiu Z, Li H, Zhang Z, Zhu Z, He S, Wang X, Wang P, Qin J, Zhuang L, Wang W, Xie F, Gu Y, Zou K, Li C, Li C, Wang C, Cen J, Chen X, Shu Y, Zhang Z, Sun L, Min L, Fu Y, Huang X, Lv H, Zhou H, Ji Y, Zhang Z, Meng Z, Shi X, Zhang H, Li Y, Hui L. A Pharmacogenomic Landscape in Human Liver Cancers. Cancer Cell. 2019 Aug 12; 36(2):179-193.e11.
  2. Sun L, Wang Y, Cen J, Ma X, Cui L, Qiu Z, Zhang Z, Li H, Yang RZ, Wang C, Chen X, Wang L, Ye Y, Zhang H, Pan G, Kang JS, Ji Y, Zheng YW, Zheng S, Hui L. Modelling liver cancer initiation with organoids derived from directly reprogrammed human hepatocytes. Nat Cell Biol. 2019 Aug; 21(8):1015-1026.
  3. Li W, Yang L, He Q, Hu C, Zhu L, Ma X, Ma X, Bao S, Li L, Chen Y, Deng X, Zhang X, Cen J, Zhang L, Wang Z, Xie WF, Li H, Li Y, Hui L. A Homeostatic Arid1a-Dependent Permissive Chromatin State Licenses Hepatocyte Responsiveness to Liver-Injury-Associated YAP Signaling. Cell Stem Cell. 2019 Jul 3; 25(1):54-68.e5.
  4. Zhang K, Zhang L, Liu W, Ma X, Cen J, Sun Z, Wang C, Feng S, Zhang Z, Yue L, Sun L, Zhu Z, Chen X, Feng A, Wu J, Jiang Z, Li P, Cheng X, Gao D, Peng L, Hui L. In Vitro Expansion of Primary Human Hepatocytes with Efficient Liver Repopulation Capacity. Cell Stem Cell. 2018 Dec 6; 23(6):806-819.e4.
  5. Deng X, Zhang X, Li W, Feng RX, Li L, Yi GR, Zhang XN, Yin C, Yu HY, Zhang JP, Lu B, Hui L, Xie WF. Chronic Liver Injury Induces Conversion of Biliary Epithelial Cells into Hepatocytes. Cell Stem Cell. 2018 Jul 5; 23(1):114-122.e3.
  6. Gao Y, Zhang X, Zhang L, Cen J, Ni X, Liao X, Yang C, Li Y, Chen X, Zhang Z, Shu Y, Cheng X, Hay DC, Lai D, Pan G, Wei G, Hui L. Distinct Gene Expression and Epigenetic Signatures in Hepatocyte-like Cells Produced by Different Strategies from the Same Donor. Stem Cell Reports. 2017 Dec 12; 9(6):1813-1824.
  7. Hu C, Li W, Tian F, Jiang K, Liu X, Cen J, He Q, Qiu Z, Kienast Y, Wang Z, Zhang H, Ji Y, Hu J, Hui L. Arid1a regulates response to anti-angiogenic therapy in advanced hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2018 Mar; 68(3):465-475.
  8. Ji S, Zhu L, Gao Y, Zhang X, Yan Y, Cen J, Li R, Zeng R, Liao L, Hou C, Gao Y, Gao S, Wei G, Hui L. Baf60b-mediated ATM-p53 activation blocks cell identity conversion by sensing chromatin opening. Cell Res. 2017 May; 27(5):642-656.
  9. Zhang L, Shao Y, Li L, Tian F, Cen J, Chen X, Hu D, Zhou Y, Xie W, Zheng Y, Ji Y, Liu M, Li D, Hui L. Efficient liver repopulation of transplanted hepatocyte prevents cirrhosis in a rat model of hereditary tyrosinemia type I. Sci Rep. 2016 Aug 11; 6:31460.
  10. Qiu Z, Zou K, Zhuang L, Qin J, Li H, Li C, Zhang Z, Chen X, Cen J, Meng Z, Zhang H, Li Y, Hui L. Hepatocellular carcinoma cell lines retain the genomic and transcriptomic landscapes of primary human cancers. Sci Rep. 2016 Jun 7; 6:27411.
  11. Li D, Fu J, Du M, Zhang H, Li L, Cen J, Li W, Chen X, Lin Y, Conway EM, Pikarsky E, Wang H, Pan G, Ji Y, Wang HY, Hui L. Hepatocellular carcinoma repression by TNFα-mediated synergistic lethal effect of mitosis defect-induced senescence and cell death sensitization. Hepatology. 2016 Oct; 64(4):1105-20.
  12. Shi XL, Gao Y, Yan Y, Ma H, Sun L, Huang P, Ni X, Zhang L, Zhao X, Ren H, Hu D, Zhou Y, Tian F, Ji Y, Cheng X, Pan G, Ding YT, Hui L. Improved survival of porcine acute liver failure by a bioartificial liver device implanted with induced human functional hepatocytes. Cell Res. 2016 Feb; 26(2):206-16.
  13. Mu W, Hu C, Zhang H, Qu Z, Cen J, Qiu Z, Li C, Ren H, Li Y, He X, Shi X, Hui L. miR-27b synergizes with anticancer drugs via p53 activation and CYP1B1 suppression. Cell Res. 2015 Apr; 25(4):477-95.
  14. Huang P, Zhang L, Gao Y, He Z, Yao D, Wu Z, Cen J, Chen X, Liu C, Hu Y, Lai D, Hu Z, Chen L, Zhang Y, Cheng X, Ma X, Pan G, Wang X, Hui L. Direct reprogramming of human fibroblasts to functional and expandable hepatocytes. Cell Stem Cell. 2014 Mar 6; 14(3):370-84.
  15. Li D, Cen J, Chen X, Conway EM, Ji Y, Hui L. Hepatic loss of survivin impairs postnatal liver development and promotes expansion of hepatic progenitor cells in mice. Hepatology. 2013 Dec; 58(6):2109-21.
  16. Min L, Ji Y, Bakiri L, Qiu Z, Cen J, Chen X, Chen L, Scheuch H, Zheng H, Qin L, Zatloukal K, Hui L, Wagner EF. Liver cancer initiation is controlled by AP-1 through SIRT6-dependent inhibition of survivin. Nat Cell Biol. 2012 Nov;14(11):1203-11.
  17. Huang P, He Z, Ji S, Sun H, Xiang D, Liu C, Hu Y, Wang X, Hui L. Induction of functional hepatocyte-like cells from mouse fibroblasts by defined factors. Nature. 2011 May 11; 475(7356):386-9.

研究组成员

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